Введение

Усиленная антибиотикотерапия может улучшить исход туберкулезного менингита. Оценивались фармакокинетические параметры, безопасность и положительное влияние на выживаемость нескольких схем приема больших доз рифампицина и моксифлоксацина, применявшихся для лечения пациентов с туберкулезным менингитом в условиях стационара.

Методы

В данное открытое исследование 2-й фазы с использованием факторного анализа, проводившееся в одной из больниц Индонезии, были включены пациенты (старше 14 лет) с туберкулезным менингитом.

Участникам исследования случайным образом (с помощью генерируемой компьютером последовательности чисел) в качестве первого препарата был назначен рифампицин перорально в стандартной дозе (450 мг, примерно 10 мг/кг) или рифампицин внутривенно в большой дозе (600 мг, примерно 13 мг/кг), а в качестве второго препарата — моксифлоксацин в дозе 400 мг, либо моксифлоксацин в дозе 800 мг, либо этамбутол в дозе 750 мг перорально один раз в день. Все пациенты принимали стандартные дозы изониазида, пиразинамида и кортикостероидов (последние — в качестве дополнительной терапии).

После 14 дней такой терапии все пациенты продолжили получать стандартное лечение от туберкулеза. К числу оценочных показателей относились фармакокинетические параметры препаратов в крови и спинномозговой жидкости, нежелательные явления, связанные с лечением туберкулеза, и выживаемость. Проводился анализ данных всех пациентов, которым было назначено лечение в рамках исследования. Данное исследование зарегистрировано в реестре клинических исследований ClinicalTrials.gov под номером NCT01158755.

Результаты

Шестьдесят пациентов были рандомизированы в две группы, в одной из которых принимали стандартную дозу рифампицина (при этом 12 пациентам моксифлоксацин не назначался, 10 пациентам моксифлоксацин был назначен в дозе 400 мг, а 9 пациентам — в дозе 800 мг), а в другой — вводили большие дозы этого препарата (при этом 10 пациентам моксифлоксацин не назначался, 9 пациентам моксифлоксацин был назначен в дозе 400 мг, а 10 пациентам — в дозе 800 мг).

Результатом увеличения внутривенной дозы рифампицина на 33% стало трехкратное увеличение средней геометрической площади под кривой «время-концентрация» в пределах 6 часов после введения препарата (AUC0–6 : 78,7 мг*час/л [95% ДИ: 71,0—87,3] по сравнению с 26,0 мг*час/л [95% ДИ: 19,0—35,6]), максимальной концентрации препарата в плазме крови (Cmax : 22,1 мг/л [95% ДИ: 19,9—24,6] по сравнению с 6,3 мг/л [95% ДИ: 4,9—8,3]) и его концентрации в спинномозговой жидкости (0,60 мг/л [95% ДИ: 0,46—0,78] по сравнению с 0,21 мг/л [95% ДИ: 0,16—0,27]). При увеличении дозы моксифлоксацина в два раза наблюдалось пропорциональное увеличение показателей AUC0–6 (31,5 мг*час/л [95% ДИ: 24,1—41,1] по сравнению с 15,1 мг*час/л [95% ДИ: 12,8—17,7]) и Cmax (7,4 мг/л [95% ДИ: 5,6—9,6] по сравнению с 3,9 мг/л [95% ДИ: 3,2—4,8]) в плазме крови, а также концентрации препарата в спинномозговой жидкости (2,43 мг/л [95% ДИ: 1,81—3,27] по сравнению с 1,52 мг/л [95% ДИ: 1,28—1,82]).

Усиленная терапия не привела к увеличению токсичности. Показатель шестимесячной смертности был значительно ниже у пациентов, которым вводили большие дозы рифампицина внутривенно (10 пациентов [35%] по сравнению с 20 пациентами [65%]), что нельзя было объяснить ВИЧ-статусом пациентов или степенью тяжести заболевания при поступлении в стационар (скорректированный показатель ОР: 0,42; 95% ДИ: 0,20—0,91; p=0,03).

Выводы

Полученные результаты позволяют предположить, что терапия с использованием более высоких доз рифампицина в сочетании со стандартными или большими дозами моксифлоксацина в течение первых 2 недель безопасна для пациентов с туберкулезным менингитом, а введение больших доз рифампицина внутривенно может быть связано с увеличением выживаемости пациентов с тяжелой формой этого заболевания.